Thức ăn quen thuộc hàng nghìn năm nay trở thành nơi làm ra chất đạm
Từ trước đến nay, chu kỳ sinh trưởng và phát triển của cây lúa luôn tuân theo các giai đoạn rõ ràng: sinh trưởng sinh dưỡng, làm đòng, trổ bông, chín hình thành hạt, và sau đó hạt thóc được chế biến thành gạo phục vụ nhu cầu lương thực. Các nhà chọn tạo giống luôn hướng tới mục tiêu nâng cao năng suất, trong khi người tiêu dùng chú trọng đến chất lượng cảm quan (độ dẻo, hương thơm). Do đó, hạt thóc gần như chỉ có một mục đích duy nhất là làm nguồn năng lượng và dinh dưỡng. Thế nhưng hiện nay, các nhà khoa học đã ứng dụng công nghệ để biến cây lúa thành một hệ thống biểu hiện sinh học (hoặc nhà máy sinh học).
Hệ thống biểu hiện sinh học thực vật (Plant bioreactor) là việc ứng dụng công nghệ di truyền nhằm biến đổi cây trồng thành các hệ thống sản xuất, canh tác trên diện rộng để thu nhận các loại protein, enzyme hoặc chế phẩm sinh học có giá trị kinh tế cao.
Thực tế đã ghi nhận những kết quả cụ thể. Tại thành phố Tương Đàm (tỉnh Hồ Nam, Trung Quốc), trên ruộng thí nghiệm của Viện Khoa học Nông nghiệp thành phố Tương Đàm, cây lúa đang biểu hiện các chuỗi peptide collagen. Tại Tokyo (Nhật Bản), trong mô hình nhà máy thực vật của công ty khởi nghiệp Kinish, giống lúa đột biến thân lùn đang được canh tác để sản xuất casein (protein chính trong sữa). Tại Vũ Hán, công ty Healthgen Biotech đã ứng dụng cây lúa để tổng hợp albumin huyết thanh người tái tổ hợp với độ tinh khiết đạt 99,9999%; dược phẩm này đã được cấp phép lưu hành trên thị trường vào năm 2025 và được chỉ định điều trị lâm sàng tại các bệnh viện.
Vì sao cây lúa được chọn làm nhà máy sinh học?
Nhiều người đặt câu hỏi: trong số rất nhiều loại cây trồng, tại sao lại chọn cây lúa, và vì sao chất đạm cần sản xuất lại được đặt vào phôi nhũ của hạt thóc? Các nhà nghiên cứu đưa ra bốn lý do sau đây.
Lý do thứ hai là dòng tế bào nhân thực giúp protein cuộn gập đúng cấu trúc. Việc tổng hợp protein về bản chất là nối các axit amin thành một chuỗi polypeptide, sau đó cuộn gập lại thành cấu hình không gian ba chiều; nếu cuộn gập sai cấu trúc thì protein sẽ mất hoạt tính sinh học. Sinh vật nhân sơ như vi khuẩn E. coli không có lưới nội chất nên protein tái tổ hợp dùng cho người thường bị cuộn gập sai; nấm men dù là sinh vật nhân thực nhưng phương thức glycosyl hóa (gắn gốc đường) lại khác biệt, dễ gây phản ứng miễn dịch khi đưa vào cơ thể người. Ngược lại, tế bào phôi nhũ lúa có hệ thống dịch mã và biến đổi sau dịch mã của tế bào nhân thực hoàn chỉnh, từ dịch mã, cuộn gập cấu trúc đến glycosyl hóa đều rất gần với tế bào động vật có vú.
Lý do thứ hai là dòng tế bào nhân thực giúp protein cuộn gập đúng cấu trúc. Việc tổng hợp protein về bản chất là liên kết các axit amin thành một chuỗi polypeptide, sau đó cuộn gập lại thành cấu hình không gian ba chiều; nếu cuộn gập sai cấu trúc thì protein sẽ mất hoạt tính sinh học. Sinh vật nhân sơ như vi khuẩn E. coli không có lưới nội chất nên protein tái tổ hợp dùng cho người thường bị cuộn gập sai; nấm men dù là sinh vật nhân thực nhưng phương thức glycosyl hóa (gắn gốc đường) lại khác biệt, dễ gây phản ứng miễn dịch khi đưa vào cơ thể người. Ngược lại, tế bào phôi nhũ lúa có hệ thống dịch mã và biến đổi sau dịch mã của tế bào nhân thực hoàn chỉnh, từ dịch mã, cuộn gập cấu trúc đến glycosyl hóa đều rất gần với tế bào động vật có vú.
Lý do thứ ba là không chứa kháng nguyên gây dị ứng và không có nguy cơ lây nhiễm mầm bệnh từ động vật. Trong các protein dự trữ chính của hạt gạo, chưa có dị nguyên (allergen) nào được ghi nhận; con người đã tiêu thụ lúa gạo hàng nghìn năm nay nên cơ thể có độ dung nạp sinh học rất cao. Quan trọng hơn, phytovirus (virus ký sinh thực vật) hầu như không có khả năng lây nhiễm chéo sang người. Do đó, quá trình tinh sạch không đối mặt với nguy cơ nhiễm các tác nhân gây bệnh truyền qua đường máu như virus viêm gan B, HIV hay prion gây bệnh bò điên (BSE) – những mối nguy sinh học mà việc thu nhận protein từ huyết thanh người hoặc mô động vật truyền thống không thể loại bỏ hoàn toàn.
Lý do thứ tư là khả năng mở rộng quy mô sản xuất (scale-up) tối ưu. Hạt giống là cơ quan chuyên hóa cho chức năng tích lũy dinh dưỡng, giúp việc gia tăng sản lượng dễ thực hiện hơn các hệ thống biểu hiện khác. Chi phí đầu tư cố định (CAPEX) để xây dựng cơ sở sản xuất phân tử nhờ thực vật (molecular farming) thường thấp hơn từ 50% đến 80% so với nhà máy nuôi cấy tế bào động vật có vú, trong khi chi phí vận hành sản xuất (OPEX) trên mỗi đơn vị sản phẩm có thể giảm sâu, chỉ bằng từ 1% đến 10% so với các hệ thống biểu hiện truyền thống.
Cách chỉnh sửa gen và tăng sản lượng chất đạm trong hạt gạo
Để thực hiện quá trình biến đổi này, công cụ cốt lõi được sử dụng là promoter đặc hiệu phôi nhũ. Promoter là vùng khởi động gen, đóng vai trò như một "chiếc công tắc sinh học" quyết định thời điểm và vị trí (mô, cơ quan) mà một gen cụ thể được biểu hiện trong cây. Các nhà khoa học đã tìm ra loại "công tắc" chỉ kích hoạt bên trong phôi nhũ của hạt lúa mà hoàn toàn "tắt" ở rễ, thân hay lá. Trình tự gen mã hóa protein mục tiêu sẽ được nối tiếp sau promoter này trước khi chuyển gen vào hệ gen (genome) của cây lúa.
Khi cây lúa bước vào giai đoạn chín sữa và chín sáp (giai đoạn tích lũy chất dự trữ vào hạt), các tế bào phôi nhũ sẽ vận hành theo chương trình di truyền mới: song song với quá trình tổng hợp tinh bột, chúng sẽ biểu hiện protein mục tiêu và tích lũy trực tiếp trong hạt. Hạt thóc lúc này chính thức trở thành một hệ thống biểu hiện protein tái tổ hợp, có khả năng thay thế một phần chức năng tổng hợp protein của gan người.
Tuy nhiên, việc hạt lúa biểu hiện được protein mới chỉ là bước khởi đầu, mức độ biểu hiện (hiệu suất) phải đủ lớn thì mới có thể thương mại hóa ở quy mô công nghiệp. Đội ngũ nghiên cứu của Giáo sư Yang Daichang tại công ty Healthgen Biotech đã bắt đầu lộ trình này từ năm 2005. Ở giai đoạn đầu, mức độ biểu hiện của hệ thống sinh học thực vật này nhìn chung rất thấp, chưa tới 1 microgram trên mỗi gram hạt. Nếu sử dụng sinh khối này để sản xuất dược phẩm, giá thành sẽ cực kỳ đắt đỏ và không khả thi. Thế hệ công nghệ thứ nhất của họ chỉ thu nhận được 2,75 gram protein tái tổ hợp trên mỗi kilôgam gạo lứt. Qua nhiều năm cải tiến, đến thế hệ thứ ba, hiệu suất này đã được nâng lên mức 20 - 30 gram trên mỗi kilôgam gạo lứt, tức tăng trưởng gần mười lần.
Bí quyết công nghệ được tóm gọn trong hai chiến lược: "khai nguồn" (tăng cường biểu hiện) và "tiết lưu" (tối ưu hóa chuyển hóa). "Khai nguồn" là tối đa hóa tín hiệu tổng hợp protein bằng cách gây đột biến định hướng trên các promoter có hoạt tính phiên mã cao trong tự nhiên để tạo ra các siêu promoter (super-promoter). "Tiết lưu" là giảm tải áp lực chuyển hóa cho hạt thóc. Bởi lẽ, khi tế bào tăng cường tổng hợp protein ngoại lai, các protein nội sinh sẵn có sẽ bị phân hủy mạnh, khiến lượng protein tích lũy ròng không tăng; do đó, nhóm nghiên cứu đã bất hoạt hoặc suy giảm biểu hiện (knock-down) các gen mã hóa protein dự trữ nội sinh của lúa, dồn nguồn nguyên liệu axit amin và năng lượng cho việc tổng hợp protein mục tiêu.
Sau khi tối ưu được sản lượng, quá trình tinh sạch (downstream processing) là thử thách tiếp theo. Hạt lúa sở hữu một ưu điểm sinh học lớn là thành phần protein khá đơn giản, chủ yếu gồm bốn nhóm protein dự trữ chính, ít phức tạp hơn nhiều so với lúa mì, ngô hay lạc. Nhóm nghiên cứu tiến hành chiết tách bằng dung dịch đệm tan trong nước dưới điều kiện nhiệt độ cao và pH thấp, sau đó cho qua quy trình sắc ký ba bước gồm: sắc ký trao đổi cation, sắc ký trao đổi anion và sắc ký tương tác kỵ nước. Độ tinh khiết sinh học cuối cùng đạt mức tuyệt đối 99,9999%, trong khi chi phí tinh sạch giảm từ 30% trở lên so với hệ thống biểu hiện bằng vi sinh vật. Đến tháng 7/2025, thuốc tiêm Orfumin (chế phẩm albumin huyết thanh người tái tổ hợp) được sản xuất từ nền tảng công nghệ này đã chính thức được phê duyệt lưu hành trên thị trường.
Ứng dụng vượt ra ngoài ngành thuốc: Collagen và protein sữa
Việc thuốc tiêm từ hạt lúa được cấp phép chứng minh hệ thống này hoàn toàn dùng được để làm thuốc. Nhưng mục tiêu của các nhà khoa học không chỉ dừng lại ở dược phẩm.
Về peptide collagen, dự án tại thành phố Tương Đàm do công ty Nuohexin Biotech (tỉnh Hồ Nam) tạo ra giống lúa chuyển gen mới, còn Viện Khoa học Nông nghiệp thành phố Tương Đàm phụ trách chăm sóc đồng ruộng, theo dõi tính trạng và kiểm nghiệm mẫu. Công nghệ cũng dùng promoter đặc hiệu phôi nhũ để hạt lúa tạo ra các đoạn peptide collagen thay vì chỉ tạo tinh bột. Tính đến tháng 10/2026, các tính trạng nông học và lượng peptide tạo ra trên ruộng thí nghiệm đều đạt đúng như dự kiến. Năm 2026, dự án nghiên cứu tạo collagen người tái tổ hợp dùng cho y tế này đã được đưa vào Kế hoạch nghiên cứu phát triển trọng điểm của tỉnh Hồ Nam, hướng tới dùng trong làm đẹp, băng gạc y tế, hóa chất chẩn đoán và thực phẩm bảo vệ sức khỏe.
Về casein (protein sữa), công ty khởi nghiệp Kinish tại Tokyo hướng tới việc làm ra casein trong hạt lúa để làm phô mai có độ kéo sợi và vị béo như sữa bò. Để giải quyết việc trồng ngoài đồng mất nhiều thời gian, Kinish đưa vào mô hình nhà máy thực vật trong nhà: dùng giống lúa thân lùn chỉ cao khoảng 20 cm, xếp thành nhiều tầng. Thử nghiệm cho thấy trong 3 tháng, mỗi mét vuông nhà máy thu được 2.079,7 gram gạo lứt; so với ruộng lúa ngoài trời ở Nhật Bản một năm một vụ chỉ đạt 539 gram/m², sản lượng tính theo đơn vị thời gian cao hơn một bậc độ lớn.
Trên thế giới, cuộc đua làm ra casein bằng thực vật đang diễn ra sôi nổi. Tại Israel, công ty Plantopia đã chuyển từ xà lách sang yến mạch nảy mầm, thông báo đã biểu hiện được toàn bộ 4 phân nhóm casein chính, hướng tới làm phô mai không dùng sữa động vật và đã hoàn thành gọi vốn 9 triệu USD vào tháng 7 năm 2026. Tại Mỹ, công ty Alpine Bio (tên cũ là Nobell Foods) dùng đậu tương để tạo casein và đã hoàn thành đợt thu hoạch lớn đầu tiên ngoài đồng ruộng vào tháng 11/2024; công ty Mozza Foods cũng đang nghiên cứu tạo casein trên cây đậu tương.
